vhp空間滅菌的工程實施技術(shù)
在對生物醫(yī)藥潔凈室及其他潔凈行業(yè)的潔凈空間進(jìn)行滅菌，傳統(tǒng)的方式存在時間長、可驗證性差，且具有破壞性等缺點。通過vhp空間滅菌技術(shù)和空調(diào)系統(tǒng)結(jié)合應(yīng)用在生物制藥潔凈室，并通過典型的工程實例分析，對系統(tǒng)除濕、材料選擇、空調(diào)系統(tǒng)配合、圍護(hù)結(jié)構(gòu)以及安全等方面闡述了vhp如何借助空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行空間滅菌的應(yīng)用。該種滅菌方式可以借鑒到相類似的潔凈空間滅菌領(lǐng)域。
潔凈室普通的滅菌方法難以標(biāo)準(zhǔn)化，勞動密集，驗證困難，并且對操作工和環(huán)境存在潛在的危險。與空調(diào)系統(tǒng)結(jié)合在一起的vhp滅菌技術(shù)除了能夠克服傳統(tǒng)滅菌技術(shù)的缺點外，還具有如下優(yōu)點：好的材料兼容性，廣譜殺菌功效，可以再生，無菌保證水平更高。所以vhp如何與空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合進(jìn)行空間滅菌對未來的生物醫(yī)藥潔凈室規(guī)?；?biāo)準(zhǔn)化空間滅菌有著重要的實際指導(dǎo)意義。
1vhp滅菌
vhp(vaporized hydrogen peroxide)即氣化過氧化氫，近些年來關(guān)于氣態(tài)過氧化氫的滅菌效果不斷有報導(dǎo)， 其主要原理是生成游離的氫氧基，用于進(jìn)攻細(xì)胞成分，包括脂類，蛋白質(zhì)和 dna，并已被廣泛用于生物制藥行業(yè)的滅菌[1-2]。
vhp滅菌與傳統(tǒng)滅菌方式技術(shù)的比較已經(jīng)有[3-4]，從各種比較可知，vhp滅菌方式無論從滅菌的效果、滅菌后的殘留物、滅菌時間、適用場合以及在實際滅菌過程中對作業(yè)人員的傷害性，相對傳統(tǒng)的滅菌方式都有其顯而易見的優(yōu)勢。
2vhp進(jìn)行空間滅菌的工程實施
2015年，我司承接的土耳其v項目在安卡拉投資設(shè)立了動物疫苗制造車間，生產(chǎn)過程中采用對動物疫苗有高抗性的原料。在生產(chǎn)核心區(qū)的動物孵化、藥品灌裝車間及動物實驗室等潔凈間，生產(chǎn)過程中會有原料、中間體進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)，這就要求有、可靠的滅菌方法來進(jìn)行物料表面及對空間進(jìn)行滅菌，同時需要以zui小的操作時間來完成物料的轉(zhuǎn)移。針對本項目的特點，需要在各種滅菌工藝中尋找到合適的滅菌方法來實現(xiàn)。
在考慮各種綜合解決方案的過程中，針對使用方提出的幾點要求，一是滅菌頻率高，這就要求盡量縮短操作周期；二是盡量采用干式滅菌法，以減少滅菌環(huán)節(jié)對潔凈室整體受控環(huán)境的影響。
根據(jù)以往的項目經(jīng)驗及對歐盟gmp的理解，并綜合考慮項目的實際運行操作情況及遠(yuǎn)程技術(shù)溝通及遠(yuǎn)程設(shè)備材料運輸?shù)纫幌盗星闆r，本項目zui終選用了固定式vhp發(fā)生器對潔凈空間系統(tǒng)進(jìn)行滅菌的方式，這樣更能適應(yīng)本項目的要求。
vhp進(jìn)行系統(tǒng)空間滅菌的應(yīng)用
（1）土耳其v項目采用固定式vhp結(jié)合空調(diào)系統(tǒng)對房間進(jìn)行空間滅菌。如圖1、圖2所示。
（2）vhp滅菌過程
除濕——降低空間的相對濕度，達(dá)到期望vhp滅菌所需要的濕度水平。
保持vhp發(fā)生器設(shè)備連接到風(fēng)管系統(tǒng)的閥門關(guān)閉，系統(tǒng)經(jīng)空調(diào)機組運行，通過轉(zhuǎn)輪除濕功能段盡量降低濕度，使空調(diào)系統(tǒng)及房間內(nèi)的空氣達(dá)到潔凈系統(tǒng)所需的潔凈等級及溫濕度要求即可。即vhp 滅菌在低濕(濕度<40%)狀態(tài)滅菌效果*。
調(diào)節(jié)——增加注射速率，減少循環(huán)時間，從而快速增加h2o2濃度。
關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)閥、排風(fēng)閥，關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)的冷熱源閥門，打開通至房間的干空氣調(diào)節(jié)閥至全開位置，打開vhp管路與空調(diào)系統(tǒng)連接之閥門至全開位置，同時開啟vhp發(fā)生器，過氧化氫加液裝置給vhp發(fā)生裝置供給液態(tài)過氧化氫，過氧化氫氣體發(fā)生裝置將液態(tài)過氧化氫轉(zhuǎn)換為氣態(tài)，然后經(jīng)過送風(fēng)支管(如圖3)、送風(fēng)風(fēng)口傳輸至各需要滅菌的潔凈空間內(nèi)，對房間、物料、產(chǎn)品和設(shè)備等進(jìn)行滅菌。在vhp和干燥空氣進(jìn)入密閉潔凈空間的同時，根據(jù)通入的氣體量通過自控系統(tǒng)對排風(fēng)閥門進(jìn)行調(diào)節(jié)。此調(diào)節(jié)過程中保持整個空調(diào)系統(tǒng)的相對濕度大約為 50%。
生物除污染——保持一定的h2o2濃度，具有恒定的“滅菌”能力。
使空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)管、房間、設(shè)備等空間內(nèi)保持一定的vhp濃度，達(dá)到滅菌的效果。本項目設(shè)定607mg/m3 的濃度值。
通風(fēng)——含循環(huán)、快速減少h2o2的濃度，達(dá)到健康、安全的目的。
滅菌結(jié)束后，關(guān)閉與空調(diào)系統(tǒng)連接的vhp管路上閥門，同時開啟空調(diào)系統(tǒng)的新風(fēng)和排風(fēng)閥，關(guān)閉進(jìn)入房間干燥空氣的閥門，將多余的過氧化氫氣體通過催化裂解裝置分解掉，達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)后通過排風(fēng)系統(tǒng)除掉。
固定式vhp空間滅菌在實際工程中的應(yīng)用問題
（1）滅菌過程中濕度的問題
由于移動式vhp發(fā)生器一般都自帶除濕設(shè)備，可以保證滅菌過程中空間內(nèi)濕度可以控制在40%，此濕度下vhp滅菌效果*。但在土耳其v項目中采用的是固定式的vhp滅菌系統(tǒng)，此項目通過采用帶轉(zhuǎn)輪除濕的空調(diào)機組及單獨的干燥空氣系統(tǒng)相結(jié)合來盡量降低系統(tǒng)濕度。
在此項目中為保證房間的滅菌效果*，滅菌前已將滅菌空間達(dá)到以下條件：
① 房間的溫度≥25℃，濕度≤40%。
?、?房間的換氣次數(shù)≥10次。
?、?冷熱水閥通過bms全自動控制，且送排風(fēng)機變頻控制。
④ 保證滅菌空間所有的門和開口都是關(guān)閉狀況。
⑤ 通過改變送風(fēng)風(fēng)機和排風(fēng)風(fēng)機的頻率及轉(zhuǎn)輪除濕機達(dá)到滅菌前的濕度控制。
（2）滅菌過程中過濾器的問題
通常來說，生物醫(yī)藥各潔凈室的末端都會有過濾器，若vhp需要經(jīng)過過濾器，則會因過濾器介質(zhì)的吸收作用，使滅殺微生物的速度減慢并因zui后階段的通風(fēng)時間增加而導(dǎo)致整個滅菌周期延長。該項目系統(tǒng)中的過濾器設(shè)置在空調(diào)機組中，故不存在此問題。但若實際應(yīng)用中，不可避免的要把過濾器設(shè)置在風(fēng)管的末端，建議可以通過給過濾器設(shè)旁路來加快工作區(qū)的滅菌速度。當(dāng)然，vhp對過濾器也是可以兼容的，可以選用鋁制框架、玻璃纖維介質(zhì)的過濾器，確保密封所用的是硅膠。
（3）空間圍護(hù)結(jié)構(gòu)密閉性在vhp滅菌系統(tǒng)中的應(yīng)用
在土耳其v項目中vhp滅菌的潔凈室圍護(hù)結(jié)構(gòu)采用50mm厚夾芯金屬隔墻系列彩鋼板。vhp滅菌過程中的潔凈室密封問題也是施工控制的重點難點之一。此項目圍護(hù)結(jié)構(gòu)施工順序按先做頂板再安裝墻板順序執(zhí)行，這樣做更有利于頂板與墻板之間的密封。所有縫隙均用瓷白色中性膠密封，雙面打密封膠。不能雙面打密封膠的板縫，如靠土建墻板，包柱墻板，夾道墻板等按正壓端密封原則進(jìn)行，安裝時應(yīng)在板縫內(nèi)預(yù)先注入密封膠，采用槽內(nèi)四點打膠、或?qū)谴蚰z法將連接配件與板材之間縫隙填密實，確保無泄露。
（4）充氣密封門在vhp滅菌系統(tǒng)中的應(yīng)用
充氣式氣密門主要應(yīng)用于使用vhp滅菌空間的進(jìn)、出口緩沖區(qū)。在潔凈室內(nèi)，由彩鋼板維護(hù)搭建的房間通常視為密閉的，只有在人員及物料進(jìn)、出品的門需采用密封性可靠的充氣密封門做為氣閘室的門，以保證滅菌過程中，滅菌環(huán)境與外部環(huán)境隔離。
充氣密封門主要有三大塊功能模塊，一是門體充氣密封結(jié)構(gòu)，二是互鎖控制系統(tǒng)，三是潔凈壓縮空氣充放管路系統(tǒng)。充氣式氣密門主要由門框、門板、充氣密封膠條、充放氣控制系統(tǒng)及與相關(guān)部件的邏輯控制系統(tǒng)組成，其中充氣密封條鑲嵌在門板骨架的凹槽內(nèi)。 門框與門板的四角為r>150mm的圓弧角，門板為三明治結(jié)構(gòu)，中間為保溫、隔熱材料，兩側(cè)面板通過壓合制板技術(shù)與骨架牢固結(jié)合。門框與門板的材質(zhì)為304不銹鋼。如圖4所示。
充氣式氣密門的工作原理為：門開啟時，充氣膨脹密封條放氣收縮在凹槽內(nèi)；門關(guān)閉時，充氣密封條充氣膨脹，以使門和門框之間形成緊密封閉，同時門被電磁鎖鎖住。充氣密封門的關(guān)鍵驗證點為氣密的可靠性及控制邏輯的安全性。這一點在土耳其v項目的執(zhí)行過程中得到充分的驗證。出廠的每一扇門在裝貨前客戶都來工廠進(jìn)行fat，并確保逐一通過泄露性測試后方可發(fā)貨。vhp滅菌技術(shù)及充氣密封門技術(shù)在vhp應(yīng)用領(lǐng)域密不可分。
（5）vhp滅菌整合空調(diào)系統(tǒng)的材料應(yīng)用
① 管路系統(tǒng)
? vhp管道：使用cpvc材質(zhì)
? 風(fēng)系統(tǒng)管路：風(fēng)管采用鍍鋅鋼板制作是可接受的，土耳其v項目的風(fēng)管用的是鍍鋅層厚度為180 g的鍍鋅鋼板制作而成，在后期的調(diào)試驗證使用中未出現(xiàn)問題；管路中的濕度探頭不采用銅線圈形式。
② 圍護(hù)結(jié)構(gòu)
在使用vhp滅菌的房間采用的是氟碳涂層的彩鋼板，非vhp滅菌區(qū)域使用常規(guī)的pe涂層彩鋼板。需要使用vhp進(jìn)行滅菌的潔凈室的門采用密胺樹脂門，每個獨立的滅菌空間與其他系統(tǒng)相連的門均使用氣密門。不論使用的是何種建筑材料，在滅菌期間房間必須很好的密封以防止工作暴露于相鄰的工作區(qū)。
結(jié)束語
通過以上vhp進(jìn)行空間滅菌技術(shù)在項目上的應(yīng)用的探討，可見vhp滅菌技術(shù)可以像臭氧消毒方式一樣與空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合使用，但是需要格外關(guān)注過程中的系統(tǒng)濕度、密閉性，并注意相關(guān)材料的選擇。vhp滅菌的整個過程是可驗證的，具有重復(fù)性，并且對于常規(guī)的生物制藥潔凈室、生產(chǎn)工藝設(shè)備及用于記錄監(jiān)測的電子產(chǎn)品都是兼容的，這種滅菌過程是迅速的[5]。因此本文提出的vhp技術(shù)借助空調(diào)系統(tǒng)相結(jié)合進(jìn)行滅菌的方式可以借鑒到相類似的潔凈空間滅菌領(lǐng)域。
